4月16日，默沙东（MSD）和生物技术公司Prometheus Biosciences共同宣布， 默沙东 计划以108亿美元现金为代价收购Prometheus，该交易预计将于2023年第三季度完成。

       Prometheus成立于2016年，是一家处于临床阶段的生物技术公司。通过此次收购，默沙东将获得Prometheus的领先候选药物PRA023，这是一种针对肿瘤坏死因子（TNF）类配体1A（TL1A）的人源化单克隆抗体（mAb）。

       PRA023在治疗溃疡性结肠炎与克罗恩病的两项II期临床试验中，结果显示：在治疗中重度溃疡性结肠炎的随机双盲II期临床试验中，在治疗12周后，PRA023组中有26.5%的患者达到临床缓解的主要终点，对照组为1.5%，这一临床缓解率高于目前市面上治疗溃疡性结肠炎的常用药物，具有BIC潜力；36.8%的患者达到内镜改善的次要终点，对照组为6%。

       在治疗中重度活动性克罗恩病（CD）患者的开放标签IIa期APOLLO-CD临床试验中，共招募55例中重度活动性CD并伴有内窥镜活动性疾病且常规或生物治疗失败的患者。结果显示：PRA023组有26%的患者获得内镜缓解，对照组为12%。

TL1A单抗在炎症性肠病（IBD）的研发进展

       TL1A属TNF超家族成员，是一种2型跨膜蛋白，主要由内皮细胞表达。TL1A通过与其受体DR3结合，从而激活下游信号，参与先天性和适应性免疫稳态。

       炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性全身炎症性自免疾病，其特征是肠道炎症、组织损伤、腹痛、频繁/持续性腹泻、体重减轻、直肠出血、疲劳等。TL1A通过介导炎症和纤维化，在IBD治疗中发挥重要作用。

       除了PRA023，目前进入临床II期的TL1A单抗还有辉瑞的PF 6480605（RVT-3101）和梯瓦制药的TEV-48574。

       PF 6480605在一项IIa期TUSCANY研究中对50 例中重度UC患者进行了评估，其中42例受试者完成了研究。结果显示，在治疗的第14周，内窥镜改善率为 38.2%；最常见的不良事件是UC疾病加重和关节疼痛。

       TEV-48574于2022年8月完成II期临床RELIEVE UCCD 研究首例受试者的入组工作，拟开发适应症为克罗恩病和溃疡性结肠炎，研究计划招募280例受试者，预计于2024年10月完成。

      其他IBD药物市场布局

       作为免疫介导的系统性疾病，IBD的主要治疗方式是药物治疗，其主要治疗药物包括氨基水杨酸、皮质类固醇激素、免疫抑制剂、抗生素、生物制剂五大类。其中生物制剂是IBD治疗的主流药物。目前获批上市的生物制剂有英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维得利珠单抗。

       阿达木单抗由艾伯维研发，是一款肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，通过与TNF-α特异性结合，来阻止TNF-α激活p55和p75细胞表面的TNF受体。其批准的适应症包括溃疡性结肠炎、类风湿关节炎等。

       乌司奴单抗是一种全人源IgG1k单克隆抗体，可结合 IL-12/23的p40亚单位，于2020年3月，乌司奴单抗在我国获批克罗恩病适应症，用于对传统治疗或TNFα拮抗剂应答不足或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病患者。

       维得利珠单抗是一款靶向整合素α4β7单抗，被批准用于治疗对传统治疗手段或TNFα治疗疗效不足或已经耐受的成人中重度UC和CD等适应症。可与表达在记忆T淋巴细胞表面的α4β7整合素特异性结合，阻断α4β7整合素与粘膜地址素细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）相互作用，抑制记忆T淋巴细胞迁移至肠道的炎症组织，从而减少肠道黏膜炎症。

       除生物制剂外，小分子抑制剂在UC和CD治疗中也扮演了重要角色。Janus激酶（JAK）分子激活信号转导蛋白和转录活化因子（STAT）DNA结合蛋白是参与UC和CD病理学的主要细胞因子，因此抑制JAK-STAT通路已成为新型IBD治疗的一个潜力靶点。

       乌帕替尼（Upadacitinib）是由艾伯维研发的一款选择性和可逆性JAK抑制剂。2019年，乌帕替尼获FDA批准，用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。2022年3月，FDA批准乌帕替尼扩展适应症，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者，这类患者对一种或多种TNF阻断剂反应不足或不耐受。在临床试验中，乌帕替尼在治疗8周和52周时达到临床缓解的主要终点。同时更多接受乌帕替尼治疗的患者获得临床应答，并且在第8周和第52周时达到关键性内镜和组织学改善终点。

       除了JAK抑制剂外，IBD治疗领域的小分子抑制剂还有S1P受体调节剂Zeposia，这是一款口服的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，与S1P受体1和5具有高亲和力。Zeposia减少了淋巴细胞从淋巴结排出的能力，减少了外周血中循环淋巴细胞的数量。目前，研究者普遍认为Zeposia治疗UC的作用机制可能与减少淋巴细胞向炎症肠粘膜的迁移有关。

       当前，全世界约有1260万人患有 IBD ，除了减少引发病症的炎症，降低并发症的风险，目前还没有治愈IBD的方法。根据Global Data给出的CD市场规模预测，预计到2026年，CD药物治疗市场将达到134亿美元。目前炎症性肠病领域仍然存在着严重的未满足临床需求，未来谁主沉浮？我们持续关注。

   参考来源：

       1. RINVOQ^® (upadacitinib) Receives FDA Approval for the Treatment of Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. Retrieved March 16, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/rinvoq-upadacitinib-receives-fda-approval-for-the-treatment-of-adults-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis-301504545.html.

       2. Chaparro M, Baston-Rey I, Fernández-Salgado E, et. al Long-Term Real-World Effectiveness and Safety of Ustekinumab in Crohn's Disease Patients: The SUSTAIN Study. Inflamm Bowel Dis. 2022 Nov 2;28(11):1725-1736. doi: 10.1093/ibd/izab357. PMID: 35166347; PMCID: PMC9629456.

       3. 张国兴, 石荣. 溃疡性结肠炎治疗进展[J]. 现代中西医结合杂志,2019,28(25):2842-2847.

       4. 吴全峰, 赵立波, 王晓玲, 等. 炎症性肠病的治疗药物研究进展[J]. 中国药师, 2020,23(10):2011-2019.

       5. Zhang Y,et al. Long-term trends in the burden of inflammatory bowel disease in China over three decades: A joinpoint regression and age-period-cohort analysis based on GBD 2019. Front Public Health. 2022 Sep 7;10:994619.