2024年6月14日，国家药品监督管理局药品审评中心在周五这一作业日再次放出重要消息，正式在官网发布了《药物 临床试验 不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》（2024年第31号）（成文日期：2024年6月7日），该指导原则自即日起生效，标志着我国药物临床试验不良事件管理进入了一个更为规范和标准化的新阶段。本指导原则的制定，是在深入研究和借鉴国内外相关研究成果的基础上完成的，旨在为我国药物临床试验中不良事件与试验药物的相关性评价提供更加明确的方法和标准。它将为药物临床试验的申办者、研究者、监管机构以及其他相关人员提供一套权威的参考框架，助力他们更精准地监测、识别、评估和控制药物临床试验中的不良反应。本文为大家梳理了本指南中药物临床试验不良事件相关性评价有关条款内容并结合自己的解读与大家分享。

       一、药物临床试验不良事件相关性评估：呼唤统一标准以保障受试者安全

       在药物临床试验中，不良事件相关性的评估是确保药物安全性和受试者保护的关键环节。然而，当前这一领域面临着缺乏统一评估标准的挑战。国际和国内尚未形成统一的不良反应因果关系评价方法，导致在实际工作中存在诸多问题和挑战。目前，分类方法的混乱和不统一使得评估结果难以准确反映药物与不良事件之间的真实关系。

       尽管WHO-UMC评定法及我国上市后的药物不良事件相关性评价标准和方法常被用于临床试验期间的相关性评估，但两者之间存在显著差异，且都包含待评价和无法评价的分类，这使得评估结果存在一定的模糊性和不确定性。特别是上市后的评价方法，在临床试验期间使用时缺乏操作性，不利于数据汇总以支持审评评估。这种现状导致申办者难以及时识别和控制安全风险，对受试者的保护也构成了一定的挑战。

       因此，迫切需要建立统一、规范的不良事件相关性评估标准和方法，以提高药物临床试验的准确性和可靠性，从而更好地保障受试者的安全。

       二、临床试验不良事件与试验药物相关性的评价方法和标准有哪些新亮点？

       1、6个考虑因素

       在准确评价临床试验中不良事件与试验药物的相关性时，需全面考虑多方面因素。这包括试验药物的种类、剂量、给药途径、作用机制和药代动力学特性；疾病的病程、严重性和并发症；合并用药的相互作用和潜在风险；受试者的年龄、性别、基础健康状况、遗传因素等个体差异；以及去激发和再激发后的反应。这些因素的综合分析，有助于更精确地评估不良事件与试验药物的相关性，常见的考虑因素包括以下几个方面：

       2、药物临床试验不良事件相关性评价判定方法

       一般原则

       《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》提出了一般性原则：

       （1）建议采用五分法对药物临床试验中的个例不良事件进行相关性判定，具体包括：有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关。

       （2）对于在我国进行的药品注册相关临床试验，若遵循ICH指南进行SUSAR快速报告，则可采用简化的二分法，即相关和不相关。此外，在多国合作的临床试验或拟用于境外注册上市的临床试验中，也可根据统一的试验方案要求采用二分法。

       （3）若需采用其他分类方法，必须在临床试验方案中明确其科学依据和合理性。

       3、评价分类与判定原则——五分法简介

       五分法是一种在药物临床试验中用于评估不良事件与试验药物相关性程度的分类方法。它分为五个等级：有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关，每个等级都对应着不同的因果关系可能性。判定原则基于时序性、合理性、剂量-暴露-反应关系、实验证据支持、可重复性、特异性、类比和一致性等多个维度，综合考虑各种因素来准确评估不良事件与试验药物之间的相关性。这种方法为药物临床试验提供了更为准确和科学的指导，有助于确保受试者的安全和药物研发的有效性。常见判断依据和判定结果如下表：

       注： + 表示肯定，或阳性结果；- 表示否定，或阴性结果，或暂未获得结果的情况；

       ± 表示时间关系不能排除； ++ 表示可用其他“更加”合理的原因解释；

       -/? 表示去激发/再激发结果为阴性，或尚未进行去激发/再激发，或不适用去激发/再激发。

       4、评价分类与判定原则——二分法简介

       二分法通过简化分类和判定原则，为药物 临床试验 中不良事件与试验药物的相关性评价提供了快速而实用的指导。然而，需要注意的是，二分法虽然简单快速，但在某些情况下可能无法提供足够详细的信息来准确评估不良事件与试验药物之间的因果关系。因此，在具体应用中需要根据试验设计和实际情况灵活运用。判定结果分类及判定依据参见下表：

       特别说明：1.由具备医学专业知识的相关人员进行不良事件与药物相关性评价。

                     2.表 1 可能无法涵盖实际工作中的各种情况，如果与表1 中的判定依据无法完全对应时，可参考该表中对不良事件与药物相关性的专业判断逻辑，作出尽可能合理的判定结果。

                     3.临床试验进展过程中收集到更多关于不良事件与药物相关性判定的信息和证据时，可以根据需要修改之前作出的相关性判定结果，但应提供充分的理由。

                     4.缺乏去激发阳性证据包括以下几种情况：去激发结果为阴性；尚未进行去激发；不适用去激发； 缺乏再激发阳性证据包括以下几种情况：再激发结果为阴性；尚未进行再激发；不适用再激发。

       参考文献：

       nmpa.gov.cn、www.cde.org.cn/等