由于染色体的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排（ALK融合），促进了肺癌的发生和进展。ALK基因融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约为3%-5%，近年来靶向药物的不断发展明显延长了患者的生存期，因此，ALK融合又被称为"钻石突变"。在NSCLC（非小细胞肺癌）患者中，3-5%的人群存在ALK基因融合阳性。ALK-TKIs目前全球已有五个药物上市， 分别是Crizotinib （克唑替尼）、Ceritinib （色瑞替尼）、Alectinib （ 阿来替尼 ），Brigatinib（布加替尼）和Lorlatinib（劳拉替尼）。另外Entrectinib（恩曲替尼）、Ensartinib (X-396) （恩沙替尼）目前仍在临床研究中。

       克唑替尼是第一个获批的靶向治疗ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制剂，活跃在一线用药地位已有七个年头，但克唑替尼一般在10-11月后出现耐药，且其血脑屏障透过率低，无法有效抑制肿瘤细胞的脑转移。

       阿来替尼作为第二代ALK抑制剂，是一种高选择性抑制ALK通路的靶向药物，其优化了ALK激酶结构域的结合性，且增加了靶向激酶的选择性。基于优异的疗效和安全性，阿来替尼成为同时被NCCN、CSCO、ESMO指南推荐作为优选的药物。

  NCCN：从2017.V1版指南开始，阿来替尼一直被作为ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐

       2017年ASCO年会上，为人所熟悉的Ⅲ期ALEX研究结果首次公布，给人带来震撼。

       在入组的303例患者中，与克唑替尼相比，阿来替尼疾病进展风险下降 53%（HR=0.47,P＜0.0001）。此外，阿来替尼还能显著地降低肺癌发生脑转移或脑转移进展的风险，与克唑替尼相比，这一风险降低84%。ALEX研究首次公布的数据足够惊艳， NCCN非小细胞肺癌指南2017.V7版更新，阿来替尼首次被NCCN指南推荐作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择，并且从一开始便是一线治疗优先推荐。尽管近年来也有新的药物被推荐作为ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗的选择，目前一线共4个药物，但阿来替尼始终被NCCN指南作为一线治疗优先推荐，无人可撼动。

   CSCO原发性肺癌诊疗指南

       在2018年的ASCO大会上，ALEX研究数据更新，主要终点研究者评估的中位PFS，阿来替尼组为34.8个月，克唑替尼组为10.9个月（HR=0.43,P＜0.0001）。

       基于ALEX优异的研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2018年8月正式批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线治疗。基于阿来替尼在临床研究中的惊艳表现和国内药物的可及性，在更新后的CSCO原发性肺癌诊疗指南2019年版中，阿来替尼被作为ALK阳性患者一线治疗的Ⅰ级优先推荐，指导临床，为患者提供更好的治疗。

   ESMO转移性非小细胞肺癌指南

       在2019年ESMO大会上，ALEX研究更新了最终的PFS分析结果，以及延长随访时间后的OS数据。数据截止至2018年11月30日，较上一次数据截止时间点（2017年12月1日）延长了12个月的随访时间。研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，主要终点分析：研究者评估的中位PFS分别为34.8个月（95%CI:17.7个月～NR）和10.9个月（95%CI:9.1个月～12.9个月），阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿来替尼组53.3%的患者发生疾病进展事件，而克唑替尼组则为80.8%。

       基于阿来替尼优异的数据，2019版ESMO转移性非小细胞肺癌指南将阿来替尼作为优先推荐的药物。

       ALEX研究是初诊ALK阳性NSCLC患者治疗的变革性研究，其结果很令人振奋和惊喜，鉴于其优异的临床数据，目前阿来替尼已成为被NCCN非小细胞肺癌指南、CSCO原发性肺癌诊疗指南、ESMO转移性非小细胞肺癌指南作为一线优先推荐的药物。 阿来替尼 作为ALK抑制剂的优秀代表，为ALK阳性非小细胞肺癌患者活得更长、活得更好做出了巨大的贡献。

    参考来源：

       1. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10089): 29-39.

       2. Shaw AT. Alectinib versus crizotinib in treatment-na?ve advanced ALK-positivenon-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results of the global phase III ALEX study. American Society of Clinical Oncology(ASCO) Annual Meeting, 2017: abstract LBA9008

       3. Alectinib versus crizotinib in treatment-na?ve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Annals of Oncology, 2018

       4. NCCN Guidelines Version 1.2020：non-small cell lung cancer.

       5.CSCO原发性肺癌诊疗指南2019.

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