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热门推荐: LAG-3 单抗 PD-1 免疫检查点抑制剂
作者:忆 来源:忆
2022-04-01
近日,BMS由 LAG-3抑制剂relatlimab和PD-1单抗nivolumab组成的固定剂量复方制剂Opdualag获FDA批准,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁及以上儿童患者。

       近日,BMS由 LAG-3抑制剂relatlimab和PD-1 单抗 nivolumab组成的固定剂量复方制剂Opdualag获FDA批准,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁及以上儿童患者。

       LAG-3,即淋巴细胞激活基因-3,又称为CD233,是一种在效应T细胞和调节性T细胞表面表达的免疫检查点蛋白,能够调节T细胞的反应、激活和生长。 临床前研究表明,对LAG-3通路的抑制可恢复耗竭T细胞的效应功能,并可能促进抗肿瘤反应。而且,研究发现LAG-3表达水平和LAG-3+细胞浸润与肿瘤进展、预后不良相关。此次Opdualag的获批,意味着relatlimab成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后全球批准的第3类免疫检查点抑制剂(ICI)。

       免疫检查点抑制剂(ICI)利用人体自身的免疫系统,通过诱导、增强免疫应答,杀灭肿瘤细胞,是过去十年肿瘤学领域最重要的成就。据不完全统计,此前全球监管机构针对PD-1、PD-L1、CTLA-4三个免疫抑制剂靶点已经批准了多款抗体药物(详见下表),其中PD-1抗体有11个,PD-L1抗体有5个,CTLA-4有1个。值得一提的是,我国药企在PD-1/L1单抗市场也占有举足轻重的地位,已斩获多款产品,而且部分产品如信迪利单抗、特瑞普利单抗等也开始进军国际市场,已在美国递交BLA。

全球已获批的免疫抑制剂

       近年来,ICIs进入飞速发展的时期,获批数量和适应症不断增加,随之其市场规模也不断扩大。其中PD-1单抗Keytruda获批适应症最多,销售额也最高,仅默沙东记录的销售额就高达171.86亿美元。而且,Keytruda销售额连续两年稳居全球药品销售额排行榜第二的位置(COVID-19相关产品除外)。纵观近年来这些ICIs的销售情况,全球ICIs市场体量不断扩大,2021年至少达到335.86亿美元,预计未来还将持续扩张。

近年来已上市ICIs销售情况

       除了上述抑制性免疫检查点靶点,TIM-3、TIGIT、4-1BB、B7-H3、LILRB2、VISTA、BTLA等也是目前药企积极布局的热门靶点。

       ● TIM-3,即T细胞免疫球蛋白-3,是一类T细胞表面抑制性分子,能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。据药融云数据库,全球有46款在研TIM-3靶向药,包括TIM-3/PD-1靶向双抗(如罗氏的RG-7769、阿斯利康的AZD-7789),其中诺华的sabatolimab进展最快,已处于III期临床。该药是诺华开发一款TIM-3靶向人源化IgG4k抗体,用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓性白血病(AML),曾被EC授予治疗MDS的孤儿药称号。

       ● TIGIT,即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域,是T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)共有的抑制性受体,可抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。据药融云数据库,全球有59款TIGIT靶向药,其中多款处于III期临床试验阶段,如百济神州的ociperlimab、罗氏的tiragolumab、吉利德/Arcus Bioscience的domvanalimab、默沙东的MK-7684A(vibostolimab+pembrolizumab组成的复方制剂)。

       ● 4-1BB,又名CD137,是一种T细胞共刺激分子,属于肿瘤坏死因子受体(TNF)超家族的重要成员,主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞,及自然杀伤细胞(NK细胞)等。目前,全球药企围绕4-1BB靶点开发出100多款药物,药物类型主要是单特异性抗体和双特异性抗体。辉瑞开发的Utomilumab进展相对较快,处于III期临床。Utomilumab是一款人源化IgG2单抗,与BMS的Urelumab作用机制不同,既可激活4-1BB,又可阻断与4-1BBL的结合,因此对免疫细胞的激动能力相对较温和,安全性较高。目前,Utomilumab正在探索与PD-1抑制剂联用的方案,2016年公布的该药联用K药的Ⅰb期临床试验结果显示:联用疗法治疗实体瘤整体ORR达26%(6/23)。

       ● B7-H3(CD276)是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员,越来越多的证据表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用,有利于肿瘤细胞逃避免疫监视。目前,全球围绕B7-H3靶点开发出38款药物,其中Y-mAbs Therapeutics的omburtamab进展最快,已递交治疗中枢神经系统(CNS)/软脑膜(LM)转移的神经母细胞瘤儿童患者的BLA。该药是一种B7-H3靶向 单抗 ,在脑室内中枢神经系统(CNS)给药前已被**标记。omburtamab由美国纪念斯隆·凯特林癌症中心(MSK)的研究人员开发,并由MSK独家授权给Y-mAbs Therapeutics,2020年12月赛生药业通过与Y-mAbs Therapeutics签订一项许可协议,获得omburtamab和Danyelza(GD2靶向单抗)在大中华区的独家合作开发和商业化权利。

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