注射剂 从剂型上来说是一个风险度很高的一个剂型，从给药方式上来说，经注射给药后，直接就可以发挥药效，发挥药效快，如果产品中有不良物质引入的话，产生不良反应也是很快的，并且有时是致命的，所以的生产过程中，从称量开始到灌装直到最终的包装过程中，有一点点疏漏的话，都可能会造成产品被污染的风险。

       那么什么是注射剂的关键工艺参数呢，按照风险评估的方式，我们利用QBD（质量源于设计）的理念，可以把注射剂在研发过程中存在的一些风险点，识别的更清楚，质量是来源于设计，"质量源于设计"这句话我想制药同仁也听了好多年了，"质量源于设计"也是有一个演变的过程的，早期的时候我们觉得药品的质量是通过检验得来的，所以当时仿制药就是仿药品的质量标准，曾经都是当拿到原研药的质量标准后，就按原研的质量标准来做，当跟做的与原研药质量标准一致以后，就去申报资料了，然后就会和得到批准。后来经过对质量意识的提高，觉得这个理解有一点偏差，然后就有了药品的质量是通过生产出来的，所以后来由于加强了GMP的过程控制，开始全面的推行GMP的控制，然后大约2015年以后，正好也是我刚进入行业的时候，提出了QBD的理念，也就是质量源于设计，你产品好坏不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计出来的，你的工艺研发有缺陷，就不可能持续生产出合格的产品。

       FDA对于QBD理念的解释大概是这样的，基于风险评估，对生产工艺的风险点有一个深刻的理解，要加强产品质量控制，就 要 看关键的质量要素，首先我们需要知道我们的产品是一个什么样的产品或者是仿制什么样的产品，要了解目标药物的质量概况，第二个是要知道研发产品的CQA（关键质量属性），只有确定了关键质量属性以后。才能去分析在药品生产过程当中它存在那些风险点，那些风险点是我们所需要去控制的，ICH Q8里面对关键工艺参数做了一个明确的定义，也就是我们常说的英文缩写CPP，是指它在你的药品生产过程中，关键工艺参数的变化，可能会导致你产品质量的变化，也就是CQA发生变化，所以在做产品研发的时候，要理清自己的研发思路，理清生产的关键风险点。

       注射剂的风险其实每个生产环节都是风险，每个点都是坑，所以生产注射剂的话，质量控制是很严格的，我们的目的是识别出那些关键的坑。风险可以分为两种，一种是一般性风险，主要是指微生物控制（无菌保证），热原和内毒素、由管道、过滤器及辅料等引入的外源性杂质和包装容器。 对于一般性风险我们可以通过GMP体系或者说是一个好的质量管理体系来规避这些风险，来达到我们的目标要求。

       对于一些特殊的风险，如药物的理化性质如稳定性，晶格变化带来的复溶速度和稳定性的变化，如冻干制剂，辅料的不稳定性带来的风险如油类物质、磷脂等，也就是原辅料带入的关键物料属性。还有我们通过生产工艺，通过关键工艺步骤和关键工艺参数对它来进行控制，API性质的稳定与否可能对于我们的生产工艺是非常大的一个挑战，如果API热稳定性不好我们就不能使用热力学灭菌，可能从源头就要使用无菌原料药。

       怎样去介定关键工艺参数呢，首先要看CPP它的位置在那里，当我们固定了我们的API和原辅料以后，我们就要通过生产工艺过程CPP，对生产过程进行控制，最终就可以得到符合CQA的产品，所以第一个就是要确定产品的关键质量属性。确定关键质量属性以后，就会找生产工艺过程中那些是我们关键中间体，所以在生产过程中都会有一些中间体检测，中间体检测对应的步骤有就是你的关键工艺步骤，所以就找到了生产过程中CPP，这些参数是必须要合理控制的，或者通过降低风险去控制它。

       在这里识别风险的措施给大家推荐一下我们经常用的方式，就是常见的石川图也叫鱼骨图，可以理清研发思路，从原辅料形始到最终的包装都会有很多点是需要我们去考虑的，就象鱼身上的一些小的刺，那跟我们的关键工艺参数相关的工引起步骤，像药液的配制、过滤、灌装、灭菌、检漏等，每一个步骤里面都可以找些许多关键点。在每一个步骤里面我们都可以去寻与药物质量属性相关的风险点，如果你的注射剂的质量属性依赖于pH值来调整溶解性，也就是有氢氧化钠存在下才会溶解的制剂，对于这们的药物它的配液系统就是特别关键的一步，如果配制过程中加碱量或者API溶解不完全，就会导致CQA的不合格，像含量、有关物质都可能会存在问题。再说一个核心工艺步骤灌封，灌封到底存在什么样的风险点呢，在灌封安瓿的时候，要控制空间的含氧量，这可能是一个重要的环节，包括灌封的温度，一般来说都是在常温条件下去灌封的，但也真的有在2-8℃条件下灌封的，这是和药物API的稳定性有关系的。

       通过分析工艺参数，我们可以知道，那些点我们是要控制的，把高风险的点给找出来，就组成了我们的关键工艺参数，通过关键工艺参数的控制，降低产品的质量不合格风险，像配液系统的浸出，我们的产品是不是要做生产管道的相容性，还有就是配制温度，配液温度如果过高，就可能会产生降解杂质，温度太低API的溶解又不完，我们就要通过小试来选择一个合理的配液温度，比如说是40度，这样就可以极大的减少API的不溶解造成的含量不合格的风险。

       还有就是投料顺序的问题，什么样的投料顺序是可以把API给迅速的溶解掉，通过小试的摸索出最 佳的投料顺序，就可以把风险降低。

       所以说找出决定 风险 点所对应的关键范围，制定合理的区间，就能够控制该步骤的预期结果，所有的工艺步骤都进行识别，就组成了这个产品的关键工艺参数（CPP）。