制药行业向来都是“一代新药胜旧药”的修罗场。每个制药公司都希望新药是自己的，旧药是别人的。但新药最终都难免熬成旧药而面临“无可奈何花落去”的命运。然而在某些特殊的情况下，新药和旧药都是自家的，正是自己的新药顶替了针对同样适应症的前辈旧药。在这种情况下，制药公司为了利益最大化，有可能会祭出非常特殊的商业策略：停止旧药的生产。

       一些制药公司可能会因为商业策略而停止生产某些没有安全问题的老药。这种做法可能出于以下几个原因：

• 利润问题：一些老药虽然有效，但由于价格低、市场需求有限，利润空间不大。制药公司可能会优先生产那些利润更高的新药或专利药品。
• 市场竞争：老药可能面临来自仿制药的激烈竞争，使得市场份额和盈利能力下降。制药公司可能认为继续生产这些药物不具有经济意义。
• 生产成本：有些老药的生产成本可能较高，尤其是当原材料价格上涨或生产技术要求较高时。相比之下，新药可能有更高的利润率。
• 专利到期：一旦专利到期，其他公司可以合法生产仿制药，这通常会导致原研药的市场价格大幅下降。原研药公司可能会选择不再生产这些药物，以避免亏损。
• 生产线优化：制药公司可能需要优化其生产线，集中资源生产销量更大的药物，以提高整体生产效率和收益。

       这种情况虽然从商业角度可以理解，但对患者和医疗系统可能带来极为不利的影响。患者可能需要寻找替代药物，甚至导致严重的药物短缺问题。

       拥有庞大患者群体的1型糖尿病药物长效胰岛素Levemir目前就面临着制造恐慌的供应中断。它的抽身而退并不是因为其药效和安全性问题，恰恰相反，这款药物在美国拥有数量众多的患者，但它的制造商诺和诺德将在2024年底将Levemir从美国市场撤下。在做出这个决定之前，诺和诺德于去年三月在美国政府压力下做出了Levemir价格降低65%的决定，但这个令美国患者兴奋的消息没有持续多长时间，诺和诺德就改弦更张地决定将Levemir撤出美国市场。风向变化之快令人瞠目结舌。诺和诺德于 4 月份停止销售注射用 FlexPen 版本的 Levemir，并将于 12 月底停止销售 Levemir 小瓶版本，但他们尚未宣布计划在其他国家停止销售Levemir。诺和诺德在向《今日美国》发表的一份声明中表示，由于全球生产限制和其他形式胰岛素的供应等多种因素，决定停止在美国销售 Levemir。诺和诺德还指出，PBM（药物福利管理者）和保险公司限制了 Levemir 在药物处方集的位置。诺和诺德表示，患者可以改用其他品牌的长效胰岛素，包括以 Basaglar 和 Lantus 品牌销售的甘精胰岛素，以及以 Tresiba 品牌销售的德谷胰岛素。Levemir 是三种长效“基础”胰岛素之一，但它在体内的持续时间不如其他基础胰岛素。 来得时 (Lantus) 可持续 24 至 36 小时，Tresiba可持续长达 42 小时。

       制药公司在开发新版本胰岛素药物时通常会停止使用旧版本的胰岛素。Journal of Law and the Biosciences杂志在2023 年发表的一篇论文称，自一个多世纪前首次发现胰岛素以来，已有 62 种胰岛素已停产。大多数是过时的动物胰岛素，但有16 种人胰岛素和 13 种类似物也已被淘汰。该研究称，这些胰岛素版本并未因安全问题或无效而停产，但许多都被更新的配方或输送方法所取代，而且价格往往更高。撰写该论文的加州大学法学教授Robin Feldman表示，停产的胰岛素产品“使许多可行的产品从市场上消失，限制了患者的治疗选择。这是一场骗局，消费者总是输家。”

       分析师认为，诺和诺德舍弃Levemir美国市场的根本原因在于他们的战略重心早已转移到semaglutide产品上。Ozempic (139亿美元) 和Wegovy（45亿美元）在2023年为诺和诺德创造出了巨大的财富，相比之下Levemir的销售量对于诺和诺德来说就给人无足轻重的感觉了（图1）。胰岛素对诺和诺德公司来说财务重要性正在下降。在胰岛素制造商（包括生物类似药）竞争已饱和的市场中，提高产品的价格已经非常困难。在这种情况下，诺和诺德可能选择专注于营销新型胰岛素产品 Tresiba。除此之外，他们还有一种名为 icodec 的每周胰岛素药物，可能会在今年上市。

       图1. 诺和诺德2024年Q1 GLP-1销售额占比图。

       虽然从开发商的角度来看，将利益最大化似乎无可厚非，但对于倚仗Levemir的千千万万的I型糖尿病患者来说，失去常年使用的有效药物将对他们的生活带来严重影响。据耶鲁大学研究人员称，14% 需要胰岛素来控制糖尿病的美国人将其生活后收入（支付食品和住房费用后可获得的收入）的 40% 以上用于购买药物。由于费用高昂，许多人不得已采取了避免或限制治疗的手段。在 2018 年的一项调查中，45% 的糖尿病患者表示，由于经济负担他们曾在一段时间内有意放弃胰岛素治疗。然而新一代胰岛素产品价格相对于老药都会增加，这只会让他们的困境更加捉襟见肘。

       一款只需几美元制造成本的药物怎么可能卖得这么贵？在别的行业，如果一家公司对其产品定价过高，其他公司就会进入市场进行价格竞争。但即使在市场独占到期之后，制药公司仍会采取不同战术来阻止竞争，从而保持产品的高价格。其中一种策略就是停止销售旧药。

       要停止生产某种药物，制药商必须通知 FDA 它将不再生产该药物。如果这些药物因商业原因（安全性或有效性问题以外的原因）而停产，那么这种终止行为必然会令消费者寻求其它的替代产品，包括更新更贵的胰岛素产品，这种以退为进的商业开发策略在制药行业并不罕见。其实新推出的胰岛素产品在临床益处上未必比退市的老品更有优势，但价格必然更加昂贵。通常来说，新胰岛素产品在递送方面具有明显进步。例如新型“智能”胰岛素笔（图2），它们有内置的应用程序来跟踪胰岛素剂量并向手机或智能手表提供警报，这可以帮助人们计算当时所需的剂量。但对于预算有限的个人或对应用程序感到困惑的老年人来说，胰岛素设备可能不值这个钱。

       图2. 诺和诺德智能胰岛素笔NovoPen和NovoPen Echo Plus（图片来源：诺和诺德）

       停产似乎是所有类别胰岛素产品的共同宿命，尤其是在美国。已停产的人胰岛素产品 (16) 多于目前市场上的人胰岛素产品 (10)。 然而在美国已完全停产的胰岛素产品中，有近 90% 在欧洲仍然可以买到。但无论花开花谢云卷云舒，唯一不变的就是节节攀升的新产品价格。“总把新桃换旧符”的产品更新背后，必然是以“他日乘雷欲上天”的价格攀升为目的的。例如三款礼来的Humalog 笔于 2012 年停产，随后很快又推出了三款替代产品。在接下来的六年里，Humalog 注射笔的平均价格上涨了 120%。 同样，一款 Levemir 笔于 2016 年停产，停产前几年其替代产品获得批准，但价格更高。2018年时，新品价格几乎是上一代产品价格的两倍。

       停产旧药除了可以借力打力，帮助新品价格提升之外，还具有阻止竞争对手的生物类似药获批上市的潜在功能。一旦某款胰岛素产品退市，其生物类似药的获批难度将明显加大，这加剧了生物类似药的生物等效应的研究难度。

       美国政府已经意识到胰岛素价格的不断上涨为医疗保险计划带来的巨大的威胁，这是由美国庞大的的糖尿病患者群体所决定的。从 2023 年 1 月开始，Medicare覆盖的患者一个月的胰岛素自付费用上限被封顶在了35 美元。2023 年 3 月，礼来宣布对拥有商业保险的个人和未投保的患者实行类似的 35 美元自付费用上限政策，胰岛素市场的另外两家主导企业诺和诺德和赛诺菲也亦步亦趋地宣布跟进。加州也在努力推出由州政府生产的胰岛素，其价格可能会更便宜。对于依赖胰岛素的患者群体来说，这一切都是好消息。但考虑到生产一个月供应的胰岛素的成本仅为几美元，胰岛素市场的长期稳定需要先进生物类似药产品的入市。

       对于执意抽身撤离的产品，强求其留下的做法没有太多的意义。相反，需要避免因为某款产品的退出导致其他产品无法入市的情况发生，例如上文提及的RLD（reference listed drug）药物的退出阻碍生物类似药的生物等效性研究。针对这种现象，政策制定者可以要求制药公司向 FDA 或独立第三方提供已停产的产品。作为《布达佩斯条约》的一部分，全球已经建立了一个第三方组织网络，用于存放生物样本。以确保在专利保护到期后，有足够的药物供应，允许那些希望制造生物类似药的公司进行比较。

       对于大多数患者来说，他们渴望获得最新的医疗产品，尽快摆脱疾病对身体和精神的折磨。然而对另一些患者来说，他们使用的治疗慢性疾病的药物已经足够，无论从药效还是成本角度来看都可以满足目前的需要。“旧药”的说走就走，可能会为这部分患者制造相当大的经济压力，或导致获取药品渠道的阻断。如果原始制造商不再关注这类药品，法规制定者应该允许它们离开之后造成的空白可以迅速被其它制药商弥补，而不是改头换面之后“反攻倒算”。

       它们的离开，有时只是为了更贵的回来。

       Ref.

       Alltucker, K. Diabetes patients lament drugmaker's decision to discontinue Levemir insulin. US Today. 28. 01. 2024.

       Feldman, R. Cutting-edge insulin is good. But it’s the ‘trailing edge’ of older versions that can keep it affordable. STAT. 15. 05. 2024.

       Locklear, M. Insulin is an extreme financial burden for over 14% of Americans who use it. Yale News. 05. 07. 2022.

       Lardieri, A. Study: Almost Half of Diabetics Skip Care Because of High Cost. US News. 18. 06. 2018.

       Chen, E. Novo Nordisk’s move to discontinue an insulin leaves patients to ‘pick up the pieces’. STAT. 24. 04. 2024.