《权利的游戏》中情报之王瓦里斯有一句名言：" information is power"，在战争之中，情报就是力量。这句话用在免疫治疗与肿瘤的战争中，再合适不过。

       随着免疫检查点抑制剂在我国的获批上市，免疫治疗大大改变了传统的肿瘤治疗策略。但是目前差不多只有20%-40%的肿瘤患者可以从免疫治疗中获益。要想筛选出获益人群，就要做到知己知彼，通过标志物了解肿瘤和自身免疫系统的状态。

       近日，一项评估了45项临床研究、103078例肿瘤患者数据的研究为 TMB 与免疫治疗之间的关系投下了一记重磅实锤！研究结果显示，无论肿瘤类型和检测方式如何，TMB均为预测免疫治疗效果的可靠生物标志物。该项研究于近日发表在OncoImmunology杂志上。

    研究详情

       该研究初步检索Embase、PubMed和Cochrane library等数据库2013年到2018年发表的共 650篇文章 ，经去重与筛选后，最终有 45项临床研究 被认为是合格的（其中大多数来自北美，占有35项），纳入分析。

       这45项临床研究，共纳入 103,078 例 肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤等不同癌症类型的患者。定义的TMB-L（TMB低表达）与TMB-H（TMB高表达）的阈值范围从3.3到203。

    TMB与OS（总生存期）

       为了评估TMB和OS之间的关系，研究人员对TMB-H/TMB-L的患者数据进行了Mata分析。

       结果显示：

       对于接受免疫治疗的患者，与TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者OS显著改善！（下图A） 在接受非免疫治疗（手术/化疗/靶向）的患者中，综合分析结果表明，与TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者OS较差！（下图A）；对于TMB-H的患者，免疫治疗比化疗有更好的疗效，OS更优。（下图B）

       由于不同研究之间存在显著的异质性，研究者进行了进一步的亚组分析，以减少不同研究之间差异对汇总OS结果的影响，主要是从不同癌症类型和TMB检测方法两个方面进行更进一步的分析。研究显示：研究涉及的黑色素瘤、肺癌以及其他癌症类型中，无论是何癌种，高TMB患者的总生存率均显著延长，表明无论什么癌症类型，TMB-H都是免疫治疗的有效生物标志物。（下图A）。

       为进一步减少不同研究之间差异对汇总OS结果的影响，亚组分析还对全外显子组测序（WES）和NGS大panel两种检测方法进行了对比，结果显示两种方法检测的高TMB患者均可从免疫治疗中获益，但相较于WES检测的高TMB，NGS大panel检测的高TMB患者OS改善更显著（下图B）。

   TMB与PFS（无进展生存期）的关系

       TMB和PFS之间的关系，与TMB和OS之间关系类似，在接受免疫治疗的患者中，TMB高的患者PFS显著更好，且对于高TMB的患者，免疫治疗比化疗的PFS更优（下图A）；同样，TMB对免疫治疗PFS的预测也不受癌种和检测方式的影响（下图B）；而对于接受非免疫治疗的亚组分析，在肺癌、肝癌和黑色素瘤患者中，高TMB则PFS较差，而卵巢癌、结直肠癌患者不相关，证明在接受非免疫治疗的患者中，TMB对PFS预测作用也应根据肿瘤类型确定。

   TMB与ORR（客观缓解率）的关系

       在接受免疫治疗的患者中，与TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者ORR更好！

       由以上研究可知，在接受免疫治疗的癌症患者中，TMB是预测患者接受免疫治疗 OS，PFS及ORR 的可靠生物标志物，其作用与肿瘤类型和TMB检测方法无关。在非接受免疫治疗的癌症患者中，TMB的预后作用各不相同（OS/PFS），这主要取决于肿瘤的类型，同时也需要进一步的随机对照试验来验证。

    其他免疫检查点抑制剂标志物

       1. dMMR（DNA错配修复缺陷）和MSI （微卫星不稳定）

       具有dMMR或者高度微卫星高不稳定(MSI-H)的患者更能够从免疫治疗中获益。FDA已经批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择。

       2. PD-L1

       尽管PD-L1作为免疫治疗标志物获得了FDA的批准，但是以PD-L1免疫组化作为生物标志物存在一些缺陷：采用细针穿刺活检等获得的小活检样本可能漏检某些肿瘤；患者个体的PD-L1表达水平可随时间的推移或解剖部位的不同而发生改变；既往治疗可能改变PD-L1的表达；某些抗体检测PD-L1表位可能不稳定；用于检测PD-L1的抗体具有不同的亲和力和特异性；PD-L1可表达于肿瘤微环境内的多种细胞类型。

   3. TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）

       因为PD-1/PD-L1抑制剂发挥作用，也需要肿瘤附近淋巴细胞的参与，所以TIL的丰度也可以作为预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的标志物，这通常是使用免疫组化评估肿瘤组织CD8+T细胞的浸润情况来实现的。而CD39，作为一种共刺激因子信号，也得到了关注。TIL细胞中CD39+的比例越高，通常也预示着治疗得到响应的可能性越大，所以CD39+也是一个非常具有潜力的标志物。

       4. HLA多样性

       2017年的一篇《Science》报道了HLA多样性缺失会导致免疫治疗效果不佳。这项新的研究探究了1535名接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，并发现具有更大的HLA基因多样性的患者对免疫治疗能够更好地作出反应。

       免疫治疗是一个非常复杂的体系，它所对应的标志物也是五花八门，层出不穷的。在以上盘点的最主要的标志物类型之外，任何与肿瘤免疫反应体系相关的因子都可能成为标志物，这包括但不限于肿瘤的免疫微环境相关，肿瘤的免疫原性相关，以及一些重要的肿瘤免疫信号通路相关。

       总体来说， TMB 与免疫治疗反应的关系使肿瘤精准治疗之路逐渐清晰，虽然并不完美挑战仍存，但可以确认的是，TMB是一个重要且独立的生物标志物，对拟接受免疫治疗的患者应积极考虑进行检测。

       参考文献：

       1. Cao D, Xu H, Xu X, et al. High tumor mutation burden predicts better efficacy of immunotherapy: a pooled analysis of 103078 cancer patients.OncoImmunology, 2019: 1-12.

       2. Topalian S L, Taube J M, Anders R A, et al. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(5): 275-287.

       3. https://medicalxpress.com/news/2018-07-virus-targeting-white-blood-cells-tumors.html.

       4. Chowell D，Morris LGT，Grigg CM，Weber JK，et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science.