RET（rearranged during transfection）是一个原癌基因，位于10号染色体。RET 基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），属于钙黏蛋白超家族成员RET驱动基因在 NSCLC 中的发现最初在2011年，其参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化，通过配体/复合受体/RET多蛋白复合物的信号，激活各种下游途径。RET重排型NSCLC患者仅占所有肺癌的1-2%，年轻人、非吸烟者和腺癌居多。对于RET重排型NSCLC，针对RET活性似乎能成为可行的靶向治疗，今天就给大家汇总介绍几款具有抗RET融合活性的药物。

    RET新星：BLU-667

       BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性强的口服抑制剂， 根据之前的I/II期ARROW试验（NCT03037385）研究结果， BLU-667对未接受过RET靶向药治疗且曾接受铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者，显示出令人鼓舞且持久的反应，有效率达61%。而在一线治疗时，每天一次口服400mg剂量BLU-667，有效率为73%，其中包括12％的完全缓解率。

       截止日期为2019年11月18日的数据显示，先前接受化疗的患者中有95％经历了肿瘤缩小，包括14％的靶肿瘤完全消退的患者。在一线治疗的患者组中，所有患者均经历了肿瘤缩小。该试验的详细数据将在未来的医学会议上公布。

  LOXO-292：入脑能力强

       LOXO-292是一种口服、强效选择性RET抑制剂。据悉，美国FDA已经授予LOXO-292治疗三类患者的突破性药物资格（BTD），其中包括RET融合基因阳性的非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌患者，以及RET基因突变的甲状腺髓样癌患者。

       LIBRETTO-001研究是一个Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在探索LOXO-292在RET改变肿瘤中的疗效和安全性。

       数据截止2019年6月17日，在既往接受过铂类为基础化疗的105例患者中，接受LOXO-292治疗的客观缓解率高达68%（95%CI：58～76%）。11例合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，颅内ORR更是高达91%（95%CI：59～100%），其中完全缓解（CR）率为18%，部分缓解率（PR）为73%。

       研究纳入39例初治患者，34例可评估患者，接受LOXO-292治疗的ORR高达85%（95%CI：69～95%）。

       主要分析集105例患者中，对69例患者进行评估，中位DoR为20.3个月（95%CI：13.8～24.0个月）。在所有105例患者中，中位PFS达到18.4个月（95%CI：12.9～24.9个月）。

       在39例初治患者中，22例患者进行DoR分析，中位DoR未达到（95%CI：8.3个月～不可评估）。34例患者进行PFS分析，只有4例患者出现疾病进展事件，中位PFS未达到（95%CI：9.2个月～不可评估）。

       LOXO-292还有良好的透过血脑屏障的性能，对中枢神经系统（CNS）转移病灶控制具有良好的效果。在LIBRETTO-001研究中，11例合并CNS转移的患者接受LOXO-292治疗后，颅内ORR高达91%。期待更大样本的研究进一步证实LOXO-292的颅内病灶控制效果。

   凡德他尼治疗RET融合：ORR为53%

       Vandetanib（凡德他尼）是阿斯利康研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括EGFR、VEGFR 2和RET等。

       LURET是一项凡德他尼治疗RET融合NSCLC的II期临床试验，19例日本RET融合肺腺癌患者，RT-PCR和FISH均阳性。凡德他尼300mg每天一次，空腹或随餐口服，ORR 47%，84%的患者肿瘤缩小， DCR 90%，PFS 4.7个月，DOR 5.6个月，OS 11.1个月。

 乐伐替尼治疗RET融合：ORR为16%

       乐伐替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

       2016年ESMO年会公布了乐伐替尼对RET融合 NSCLC 的临床数据，招募25例RET融合的患者接受24mg/天治疗，4例患者的肿瘤缩小，有效率16%；15例患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。

       虽然研究者已经于1985年首次发现RET融合基因突变，但在这35年以来，我们目前仍旧没有有效的靶向药。令人欣慰的是，随着精准医学的发展，目前已有关于针对RET突变的靶向药物在进行临床试验，相信总有一天，RET改变的癌症患者将从中受益，能够针对性地治疗该肺癌患者人群。

    参考文献：

       1.S.-H. Lee.et al. Vandetanib in Pretreated Patients with Advanced Non-Small Cell LungCancer Harboring RET Rearrangement: A Phase II Clinical Trial. November 1, 2016. Annals of Oncology.

       2.Gainor JF, Lee DH, Curigliano G, et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET-fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2019,Abstract 9008.

       3.Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors.

       4. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers.

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